河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 弓幸民 劉朋朋

初夏的河北石家莊,，草木葳蕤,，生機勃勃。

石藥控股集團有限公司（以下簡稱石藥集團）巨石生物實驗室里,，乳白色質(zhì)譜儀輕聲低鳴,，科研人員腳步匆匆,，巨石生物疫苗研究所所長孫召朋博士正在和同事們?yōu)樾卵邪l(fā)的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗做臨床樣品生產(chǎn)前的準備。

“合胞病毒會引起全年齡段人群呼吸道感染，尤其易導(dǎo)致兒童,、老年人出現(xiàn)重癥,。而該疫苗問世，讓合胞病毒無處遁形,。”孫召朋介紹,，和病毒過招，mRNA疫苗的優(yōu)勢就是精準制敵,、安全高效,。

這是石藥集團在去年國內(nèi)首家推出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的新冠肺炎mRNA疫苗之后，又一個mRNA家族的當家拳頭新品,。

石藥集團中央藥物研究院,。資料圖片

mRNA，中文譯名是“信使核糖核酸”,，它是能夠?qū)⒒蛐畔鬟f給人體細胞,，指導(dǎo)細胞合成蛋白質(zhì)的一類單鏈核糖核酸分子?？茖W(xué)研究發(fā)現(xiàn),，如果通過mRNA把新冠病毒的基因序列信息傳遞給免疫細胞，人體免疫系統(tǒng)就能識別出冠狀病毒并快速將之消滅,。

憑借這項技術(shù)發(fā)現(xiàn),，兩位美國科學(xué)家獲得2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

孫召朋（左）和同事們探討mRNA疫苗制備工藝,。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

這一重大基礎(chǔ)研究成果,，也激勵著河北石家莊的一家制藥企業(yè)躍躍欲試。

2021年7月,，在新冠疫情肆虐的日子里,，石藥集團向國家相關(guān)部門主動請纓，啟動mRNA疫苗研發(fā),。

十多位專家和骨干研究員從各地各領(lǐng)域抽調(diào)到石家莊,，mRNA項目小組吹響集結(jié)號。

沒有人計較,，接下來的研發(fā)之路將會吃多少苦,，也沒有人考慮過，在今后一路過關(guān)斬將的征途中,，他們又將面對怎樣的艱難,。

一場沒有硝煙的攻堅戰(zhàn)，就這樣悄然打響了,。

“信”“使”合體

項目第一關(guān),，是設(shè)計并合成mRNA,。

這一技術(shù)研發(fā)中最基礎(chǔ)也最關(guān)鍵的一關(guān)，要分兩步完成,。

第一步,，先用多種化學(xué)物質(zhì)合成脫氧核糖核酸，即mRNA的分子這個基因信使,。

第二步,，將已選出的病毒基因信息序列以堿基配對的原則轉(zhuǎn)錄到mRNA分子中，即實現(xiàn)信件和信使的成功合體,。

“這一過程,，必須和人體內(nèi)自生mRNA的過程相一致。”孫召朋強調(diào),。

非知之艱,，行之惟艱,。

孫召朋（右二）和團隊成員探討試驗數(shù)據(jù),。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

就拿病毒基因信息的剪輯環(huán)節(jié)來說，項目小組需要查遍世衛(wèi)組織網(wǎng)站,、專業(yè)平臺和公開文獻中全球不同新冠病毒毒株的基因序列,，分析、剪輯出病毒最關(guān)鍵的基因片段,，形成病毒的“識別碼”,，然后通過體外轉(zhuǎn)錄的方式生成人工mRNA。

生物的基因序列很復(fù)雜,，無效信息和有效信息混雜在一起,，要在這些繁雜信息中精準識別新冠病毒最有效的基因序列，其難度好比大海撈針,。

“在海量數(shù)據(jù)面前,，機器比人的效率更高。”

項目小組借助人工智能和大數(shù)據(jù)分析工具,，工作效率大幅提升,。熬過數(shù)個通宵，孫召朋和同事們出色完成了mRNA序列的設(shè)計工作,。

經(jīng)測試,，宿主細胞對信使送來的信息順利轉(zhuǎn)譯，成功合成了抗原蛋白,！

初戰(zhàn)告捷的興奮還沒來得及品味,，純化環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題就如兜頭冷水般潑來。

“不掛柱,！數(shù)次調(diào)整參數(shù),，就是不掛柱,！”負責純化的研究員情緒低落。

這意味著,，制備出來的mRNA在通過純化設(shè)備時不能被充分過濾提純,，會夾帶大量雜質(zhì)。

人體對雜質(zhì)的敏感度極高,，哪怕納米級的微小雜質(zhì)通過藥物進入體內(nèi),，都會引發(fā)高燒、疼痛等癥狀,。

此癥不除,，量產(chǎn)無望。

“到底是樣品處理不充分,，還是進樣參數(shù)偏高,，或者是母液需要調(diào)整……出現(xiàn)問題不可怕，找出原因才是關(guān)鍵,。”就在不少人失去信心的時候,，孫召朋的沉穩(wěn)，給大家吃了一顆定心丸,。

使用排除法,，復(fù)盤制備流程，重理純化工藝,，又是連續(xù)鏖戰(zhàn),。五天后，樣品處理不充分的癥結(jié)找到了,。

這一復(fù)盤,，還復(fù)出了一個意外的收獲——團隊發(fā)現(xiàn)純化工藝還有很大改進空間。

“能不能再向前突破一步,，采用‘一步層析制備法’的工藝,？”有人提出大膽設(shè)想。

把mRNA從混合溶液中提純出來,，國外產(chǎn)品一般都要分兩步或三步,，一步到位的，尚無先例,。

誰也沒有想到,，“異想”真會迎來“天開”。

“一步層析制備法”大膽使用新材料對工藝環(huán)節(jié)進行了創(chuàng)新組合,，只需一個流程就完成了mRNA的純化,，不但制備時間由兩至三天壓縮為一天，而且成品純度提高到了99.99%,，達到國際較高標準,。

戴上“偽裝帽”

兩軍對陣,，若想己方的實力不暴露，出其不意一擊制敵,，應(yīng)該怎么做,？答案是進行偽裝。

被“武裝”起來的mRNA亦然,。

經(jīng)人工編輯加工過的mRNA,，與人體原生的mRNA哪怕有細微的差別，都能被細胞識別出來,，不能發(fā)揮作用,。因此，純化mRNA問世后,，下一個重要環(huán)節(jié)是為它加上“偽裝帽”,。

“人工mRNA缺少甲基鳥苷，甲基鳥苷正好位于mRNA分子的頭部,，被形象地稱為‘帽子結(jié)構(gòu)’,。”石藥集團研究院合成三所所長曲凡志博士介紹說，要通過一種特制的化合物,，為純化后的mRNA加上一個人工的“偽裝帽”,，才能讓細胞接受人工mRNA。

石藥集團研究院合成三所的科研人員探討“帽子結(jié)構(gòu)”,。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

這種戴好“偽裝帽”的技術(shù)，一度長期被國外壟斷,。

為提高項目速度,，最理想的方案似乎是直接從外方采購用于加工“偽裝帽”的化合物。

但接下來項目組算的一筆賬,，讓人不由得心涼了半截——正因為稀缺,，國外供應(yīng)商報出每毫升1萬元的天價，并且沒有議價空間,。按第一批試制產(chǎn)品需要1000毫升計算,，僅加帽工藝就需要投入1000萬元。

“太貴了,，這會把疫苗的單價拉到天上去,，即使生產(chǎn)出來，咱們老百姓也用不起,！”大家伙兒頭搖得像撥浪鼓,。

“作為一家以醫(yī)藥制劑產(chǎn)品聞名國際市場的大型藥企，咱們的科研團隊有著豐富的藥物合成經(jīng)驗,，難道就研制不出合用的試劑,？”年輕氣盛的曲凡志不服輸,，一番請命后，一個由年輕團隊組成的攻關(guān)小組臨危受命,。

然而真正做起來大家發(fā)現(xiàn),，這種化合物的研制復(fù)雜程度超出了想象。

之前的產(chǎn)品多是小分子化合物,，主要用結(jié)晶和萃取工藝組合就可以純化,，而這種化合物分子量達到1100多道爾頓，工藝中要新加中低壓純化,、高壓純化等環(huán)節(jié),，再經(jīng)反復(fù)純化，流程多達十幾步,，全都要從零開始摸索,。

此時正值新冠病毒變異高峰，小組成員們壓力很大,，他們唯有夜以繼日與時間賽跑,，甚至連科學(xué)實驗必要的試錯的空間都沒有。

查文獻,，設(shè)計流程,，采購設(shè)備，優(yōu)化工藝,，反復(fù)試驗,，發(fā)現(xiàn)問題再反復(fù)調(diào)整參數(shù)，逐項制定質(zhì)量控制標準……經(jīng)過艱苦攻關(guān),，2022年5月,，臨時小組自研的加帽化合物成功問世，時間比預(yù)期提前了3個月,。

經(jīng)驗證,，試劑質(zhì)量超過了設(shè)計目標，且每毫升的成本僅有100多元,。

隨著一個個棘手問題的解決,，項目離成功越來越近。

披上“防彈衣”

一路過關(guān)斬將讓大家信心滿滿,，然而冷不丁又一個“卡脖子”難題橫亙在面前,。

由于種種原因，原計劃外采的mRNA包裹材料無法進口,，研發(fā)再度受阻,。

關(guān)鍵核心技術(shù)是要不來、買不來,、討不來的,，關(guān)鍵時候,，還得靠自己！

mRNA是一種很不穩(wěn)定的核酸成分,，注射進血液后會被血清中的水解酶降解,。為保證信使任務(wù)的有效傳遞，需要研發(fā)一種特殊的包裹材料,，把加上“偽裝帽”的mRNA包裹起來,。

石藥集團研究院制劑研究四所的科研人員探討納米制劑。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

“包裹材料是由4種脂質(zhì)成分組成的納米級別的顆粒,，就像一件連體‘防彈衣’,，保護mRNA沖破酶的威脅。等它進入細胞質(zhì)后,，‘防彈衣’會自行解體,，把mRNA釋放出來，傳遞信息,。”石藥集團研究院副院長王雅鵑博士是該項目遞送系統(tǒng)的負責人,，她和團隊成員承接了這個艱巨任務(wù)。

石藥集團擁有全球領(lǐng)先的納米制劑經(jīng)驗,，王雅鵑和團隊成員對此很有底氣,。但面對全新課題，他們也同樣面臨著專用設(shè)備不足,，工藝環(huán)節(jié)復(fù)雜等問題,。

“辦法總比困難多！”回想起當初的困難,，王雅鵑輕輕一句帶過,。

但團隊成員都清楚，能夠制備出一種質(zhì)量穩(wěn)定,、安全性好、能有效將mRNA送達的脂質(zhì)納米顆粒,，背后是100多次的繁瑣試驗和無數(shù)個不眠之夜,。

“與國內(nèi)外現(xiàn)行工藝不同，我們的創(chuàng)新工藝更容易實現(xiàn)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化,。”王雅鵑介紹,，從成效看，與國外產(chǎn)品相比,，這種脂質(zhì)納米顆粒的粒徑更均一,，約100納米；空載率更低,，可實現(xiàn)高效裝載,；儲存穩(wěn)定性更好,，能在2℃至8℃下長期保存，相比外國產(chǎn)品-40℃至-80℃的保存條件,，有著很強的優(yōu)勢,。

秉持著成果共享的理念，團隊成員以此項研制實踐為基礎(chǔ),，趕寫了論文《通過制備方法改變mRNA-LNPs的質(zhì)量屬性從而改善其體內(nèi)行為》,，發(fā)表在國際專業(yè)期刊《控釋》上。

正是憑著一股不服輸,、不畏難的勁頭,，一只只“攔路虎”被扳倒，一個個堡壘被攻破,。

技術(shù)人員在石藥集團高等級無塵車間工作,。河北經(jīng)濟日報記者 袁立朋 攝

2022年4月3日，以SYS6006為代號的石藥集團新冠mRNA疫苗獲國家藥監(jiān)局開展臨床試驗的批復(fù),。超5500人的臨床試驗顯示,，這款國產(chǎn)疫苗穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)率低,，有成本優(yōu)勢,。

2023年3月22日中午，石藥集團在港交所公告,，經(jīng)中國國家衛(wèi)生健康委員會提出建議,，國家藥品監(jiān)督管理局組織論證同意，新冠mRNA疫苗（SYS6006）在中國納入緊急使用,，用于預(yù)防新型冠狀病毒感染引起的疾病,。

世界第三款，國內(nèi)第一款mRNA疫苗開始行使使命,、護佑國人生命安全,。

石藥集團新冠mRNA疫苗樣品。資料圖片

“mRNA技術(shù)應(yīng)用于臨床,，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域的革命性突破,。我們掌握這項技術(shù)后，相當于搭建起一個極具潛力的通用技術(shù)平臺,。這項技術(shù)未來除了可應(yīng)用于預(yù)防疫苗,、治療疫苗外，還可用于開發(fā)治療藥物,，我們今年新推出的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗,，就是源于該平臺的又一新品。”石藥集團首席科學(xué)家、中央藥物研究院院長李春雷說,，基于該平臺,，未來5年將立項開發(fā)8-10個疫苗和治療藥物項目，預(yù)計將有5-7個項目進入臨床階段,。

“這是石藥集團的一小步,，也是中國生物醫(yī)藥的一大步。在激烈的科研競爭中,，石藥人穩(wěn)穩(wěn)站在了國際前沿,，開始領(lǐng)跑。”河北省工業(yè)和信息化廳食品醫(yī)藥工業(yè)處副處長張秋藝說,，該疫苗所用的關(guān)鍵原料及輔料,，如核心脂質(zhì)及mRNA制備用的帽子試劑等均由石藥集團生產(chǎn)，其他輔料也均系國產(chǎn),，從供應(yīng)鏈上突破了“卡脖子”難題,，對推動河北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)走向世界有著深遠的意義。