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華北制藥，“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”,。在被譽(yù)為“新中國(guó)工業(yè)化奠基之役”的“156項(xiàng)工程”中,，華藥獨(dú)占兩項(xiàng)。
去年剛慶祝過70歲生日的華藥,，廠區(qū),、產(chǎn)品、工藝,、技術(shù)已“舊貌換新顏”,，但多年來致力于守護(hù)百姓健康和壯大民族制藥工業(yè)的使命卻從未改變。
從下線第一批青霉素,，到成為國(guó)內(nèi)最大的抗生素和半合成抗生素生產(chǎn)基地,，再到轉(zhuǎn)型進(jìn)軍生物制藥領(lǐng)域，從華藥的“三盒藥”中,，我們可以窺見“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”的發(fā)展歷程,、轉(zhuǎn)型之路。
1956年冬,，建成后的淀粉廠,。 河北日?qǐng)?bào)資料片
從數(shù)倍于金價(jià)到四角錢一片
一盒青霉素里的歷史突破
9月26日，華北制藥北元分廠口服一車間片劑生產(chǎn)線旁,，隨著傳送裝置的不停運(yùn)轉(zhuǎn),，一盒盒印有“華北制藥”標(biāo)志的青霉素V鉀片新鮮“出爐”。
今天,，這種40萬單位,、0.236克的口服青霉素V鉀片的市場(chǎng)均價(jià)，每片只要4角錢,。
然而,，新中國(guó)成立之初，由于西方實(shí)施禁運(yùn),，青霉素價(jià)格曾經(jīng)數(shù)倍于金價(jià),。1949年,，1瓶20萬單位的“盤尼西林”（青霉素）,，雖然僅重0.12克，卻相當(dāng)于0.9克黃金的價(jià)格,。
從數(shù)倍于金價(jià)到四角錢一片,，一盒華藥青霉素背后是整整一代人的故事，更是一個(gè)國(guó)家的故事,。
“新中國(guó)成立之初,，我母親本來在浙江大學(xué)讀書，1952年高校院系調(diào)整后被調(diào)到南京工學(xué)院,，她的一個(gè)同學(xué)被調(diào)到復(fù)旦大學(xué),。結(jié)果大學(xué)畢業(yè)，兩個(gè)人又碰面了——都被派到石家莊參加新中國(guó)第一個(gè)抗生素大廠的建設(shè),。”華藥金坦公司原總經(jīng)理姜楊說,。
“建廠初期,，我們家住在華藥宿舍。那時(shí)一個(gè)單元里住了四戶,，一戶來自江蘇,，一戶來自四川，一戶來自沈陽(yáng)東北制藥總廠,，我們家那間屋,，原來住的是來自齊齊哈爾的一位八級(jí)電工。華藥人那時(shí)候真是來自‘五湖四海’,。”時(shí)至今日,，姜楊對(duì)當(dāng)年的情況仍記憶猶新。
這樣的“五湖四海”,，源于一系列國(guó)家意志,、國(guó)家戰(zhàn)略、國(guó)家行動(dòng),。
新中國(guó)急需自己的抗生素大廠,，蘇聯(lián)援建的以重工業(yè)、軍事工業(yè)為中心的“156項(xiàng)工程”早在還叫“141項(xiàng)工程”的制定之時(shí),，就在僅有的3個(gè)輕工業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)項(xiàng)目中為此專門安排了兩項(xiàng)——抗生素項(xiàng)目和與之配套的藥用淀粉項(xiàng)目,。
抗生素大廠需要豐富優(yōu)質(zhì)的水源、足夠的電力蒸汽供應(yīng),、接近以玉米為主的原料產(chǎn)地以及良好的交通運(yùn)輸條件,。國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)篩選出20多個(gè)城市進(jìn)行系列調(diào)研，最終,，建城歷史最短但綜合條件最好的石家莊脫穎而出,。
1953年12月31日，國(guó)家計(jì)委正式發(fā)文批準(zhǔn)“141項(xiàng)工程”中的抗生素廠,、淀粉廠建在石家莊,，加上由原民主德國(guó)援建的玻璃廠，組成了后來的華北制藥廠,。
抗生素是當(dāng)時(shí)的世界級(jí)高科技產(chǎn)品,，國(guó)家在全國(guó)范圍內(nèi)從整個(gè)輕工系統(tǒng)及各地醫(yī)院選調(diào)管理干部、工程技術(shù)人員及班組長(zhǎng)以上骨干429人,，制藥,、淀粉和玻璃行業(yè)技術(shù)骨干562人，加上一大批相關(guān)專業(yè)的大中專優(yōu)秀畢業(yè)生,，一起支援華藥,。
華北制藥廠當(dāng)年的分量有多重，從早期廠長(zhǎng)一職的任免上就可見一斑。華藥落地石家莊,，1953年9月到1958年2月,，河北省直接派出當(dāng)時(shí)的石家莊市委常委、副市長(zhǎng)沈萬山領(lǐng)銜擔(dān)任建廠籌備處主任,、廠長(zhǎng),；到華藥正式投產(chǎn)的關(guān)鍵期,，1958年2月到1958年7月,，化工部干脆把副部長(zhǎng)張亮派到華藥擔(dān)任廠長(zhǎng)。
1958年6月3日,，第一批工業(yè)化國(guó)產(chǎn)青霉素在華北制藥廠正式下線,。
一個(gè)難題隨即擺在了華藥人面前。
“剛投產(chǎn)時(shí),，華藥用的是從蘇聯(lián)空運(yùn)過來的菌種,，產(chǎn)量不穩(wěn)定，生產(chǎn)成本也居高不下,。”親手選育出國(guó)產(chǎn)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種的華藥原高級(jí)工程師陶靜之,，生前這樣回憶。
當(dāng)時(shí)6億人口的中國(guó),，干等著青霉素菌種從西伯利亞一個(gè)架次一個(gè)架次運(yùn)到石家莊大郭村機(jī)場(chǎng)嗎,？
在今天的華藥工業(yè)文化展陳區(qū)里，一架鑄鐵搖床分外顯眼,。1958年,，就是在這架搖床上，選育出了中國(guó)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種,。
陶靜之一開始篩選出的高單位菌落有150多種,，可這臺(tái)老舊的蘇聯(lián)搖床起初一次只能放36個(gè)瓶子，150多種菌全部篩選完恐怕得好幾年,。為提高效率,，檢修搖瓶機(jī)的工人巧妙地?cái)U(kuò)大了承載量，一下子提高了選育菌種的進(jìn)度,。
1958年12月,，華藥自己選育的一株青霉素菌種“XP-58-01”誕生，使發(fā)酵單位提高了34.6%,。曾經(jīng)手把手指導(dǎo)華藥技術(shù)人員的蘇聯(lián)專家,，開始認(rèn)真抄寫華藥的生產(chǎn)記錄。
這株菌種,，徹底終結(jié)了我國(guó)青霉素依賴進(jìn)口的歷史,。
此后20年間，隨著新菌種的不斷選育和各項(xiàng)工藝技術(shù)的不斷優(yōu)化，華藥青霉素產(chǎn)量大幅度提升,，價(jià)格卻經(jīng)歷了三次斷崖式下降,。華藥還在全國(guó)援建了46個(gè)抗生素廠、藥用玻璃廠,、淀粉和葡萄糖廠,。
到1978年，華北制藥廠青霉素銷售價(jià)比投產(chǎn)初期降低了87.3%,。在中國(guó)售價(jià)曾數(shù)倍于黃金的青霉素,，變成了幾角錢一支。
今年6月拍攝的位于石家莊市高新區(qū)的華北制藥新園區(qū),。 韓宇攝
從藥味兒揮之不去到摒棄有機(jī)溶劑
一盒阿莫西林里的綠色之路
今年上半年,，華藥的酶法阿莫西林被認(rèn)定為河北省制造業(yè)單項(xiàng)冠軍產(chǎn)品。
“這個(gè)單項(xiàng)冠軍來之不易,。”在生產(chǎn)酶法阿莫西林的華藥先泰公司,，總工程師嚴(yán)正人解釋，產(chǎn)品必須在市場(chǎng)占有率,、質(zhì)量,、經(jīng)濟(jì)效益、國(guó)際化程度等多個(gè)方面達(dá)到評(píng)定要求才行,。
但對(duì)普通人來說,，先泰公司更直觀的變化是，“廠區(qū)里沒藥味兒了”,。
兼顧環(huán)保效果與經(jīng)濟(jì)效益的酶法阿莫西林背后,，是一個(gè)老牌藥企的綠色轉(zhuǎn)型故事。
“藥味兒”,，曾是華藥揮之不去的印記,。
阿莫西林屬于第二代青霉素，過去普遍使用化學(xué)合成法生產(chǎn),，需要以化學(xué)溶媒為介質(zhì)在零下60多攝氏度的條件下間接合成,，工藝線路長(zhǎng)、效率低,、成本高,、能耗大，還容易造成環(huán)境污染,。
“酶法技術(shù)摒棄了傳統(tǒng)化學(xué)合成法中使用的有毒有害有機(jī)溶劑,，反應(yīng)過程在常溫下就能進(jìn)行。”嚴(yán)正人介紹,，酶法阿莫西林不但產(chǎn)品純度高,、溶媒殘留低,、效期長(zhǎng)、用藥更安全,，還能從源頭減少污染物的產(chǎn)生,。
2009年9月，面對(duì)國(guó)外的技術(shù)封鎖,，先泰公司在國(guó)內(nèi)較早啟動(dòng)了酶法阿莫西林工藝研究,。
酶法工藝的核心是找到母核與側(cè)鏈連接的酶，而當(dāng)時(shí),，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上沒有廠家生產(chǎn),，研發(fā)酶法工藝的藥企，用的大多是印度公司的產(chǎn)品,。
先泰開始在國(guó)內(nèi)一家一家篩選合作伙伴,，一個(gè)批次一個(gè)批次地向上游企業(yè)反饋,，把自己在研究中對(duì)酶不斷加深的認(rèn)識(shí),，把自己在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的各種問題和需求，充分與上游企業(yè)交流溝通,。
經(jīng)過一年時(shí)間,，在與上游企業(yè)共同成長(zhǎng)的過程中，他們終于在南方某地篩選培育出理想的合作伙伴,，替代了印度進(jìn)口廠商,，以最快進(jìn)程合作完成了對(duì)酶的菌種選擇。
關(guān)鍵原料,、關(guān)鍵技術(shù),、關(guān)鍵工藝……“卡脖子”的“手指”被一根根掰開。2013年12月,，先泰公司酶法阿莫西林項(xiàng)目正式投產(chǎn),，生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量均達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，生產(chǎn)成本也顯著下降,。
酶法阿莫西林的成功研發(fā),，打開了華藥傳統(tǒng)化學(xué)制藥全面綠色轉(zhuǎn)型的大門。
之后,，2021年,，華藥倍達(dá)分廠年產(chǎn)1000噸酶法頭孢氨芐原料藥實(shí)現(xiàn)全過程綠色制造，其生產(chǎn)效率提高5.8倍,，廢水和化學(xué)需氧量分別減少35%和74%以上,。
今年7月，華藥華民公司頭孢丙烯（酶法）項(xiàng)目注冊(cè)資料在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心完成備案登記受理,，酶法頭孢丙烯原料藥注冊(cè)工作又向前邁進(jìn)一大步,。
如今，漫步華藥各個(gè)廠區(qū)，清新的空氣已經(jīng)取代了人們記憶中的各種“藥味兒”,。
今年8月,，華北制藥重組人血白蛋白生產(chǎn)基地純化中心，操作員正在查看數(shù)據(jù),。 王域鑫攝
從三篇文獻(xiàn)到全省首個(gè)一類生物藥
一盒單抗注射液里的賽道轉(zhuǎn)換
在今天的華藥,，談到生物藥，“迅可”是一個(gè)繞不開的商品名,。
它所代表的華藥奧木替韋單抗注射液,，不但是全國(guó)首個(gè)重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體，也是河北省藥企第一個(gè)獲批上市的國(guó)家一類生物藥,。
從2004年正式立項(xiàng)到2020年完成三期臨床試驗(yàn),，迅可的研發(fā)用了17年時(shí)間。
而在華藥中央研究院生物藥首席專家魏敬雙看來,，一切要從2002年的三篇文獻(xiàn)說起,。
2002年，在一次研討會(huì)上,，華藥拿到了三篇有關(guān)狂犬病抗體藥物的英文文獻(xiàn),。文獻(xiàn)指出，以生物技術(shù)制備的抗狂犬病毒單克隆抗體不但產(chǎn)品更安全,、活性更高效,、保護(hù)力更持久，在臨床使用上也更為便捷,。這讓當(dāng)時(shí)負(fù)責(zé)翻譯文獻(xiàn)的魏敬雙眼前一亮,。
一直以來，臨床使用的狂犬病被動(dòng)免疫制劑主要為狂犬病人免疫球蛋白,，制作原料供應(yīng)有限,，且有潛在病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)。
正是從這三篇文獻(xiàn)開始,，華藥開啟了抗狂犬病毒單抗的研發(fā)之路,。
2004年初，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項(xiàng),。魏敬雙帶領(lǐng)10名成員,，全身心投入細(xì)胞培養(yǎng)、分離純化,、生物檢測(cè)三個(gè)領(lǐng)域,。
花了近半年時(shí)間，魏敬雙設(shè)計(jì)出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”,，再?gòu)募兌?、活性等穩(wěn)定性指標(biāo)上對(duì)這15種處方進(jìn)行篩選,。3個(gè)月后，他們最終選定了一個(gè)穩(wěn)定性較高的處方,，確定出課題方向,。
隨后的長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)結(jié)果讓大家倍受鼓舞：該制劑處方穩(wěn)定性已能保持3年！而藥品有效期的通常要求就是3年,。
一條全新的研發(fā)之路就此展開,。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)跑遍了大半個(gè)中國(guó)，拿到有效試驗(yàn)結(jié)果和臨床數(shù)據(jù),；立項(xiàng),，申報(bào)生產(chǎn)，經(jīng)歷“史上最嚴(yán)”臨床核查……魏敬雙沒有想到這條路會(huì)走得這么長(zhǎng),。
2020年4月,，三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：產(chǎn)品含有高效價(jià)的抗體成分，對(duì)狂犬病毒的有效性接近100%,。
2021年下半年,，迅可終于迎來了上市前的“臨門一腳”——藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查。
作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人,，現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí),，魏敬雙一直在現(xiàn)場(chǎng)盯守，以便隨時(shí)應(yīng)對(duì)核查員對(duì)藥品的所有研發(fā),、生產(chǎn)等資料的抽查、核對(duì),。
“所有資料,，只要被點(diǎn)到，必須馬上就能拿得出來,。”魏敬雙記得,，為了保證隨要隨取，他們把17年來形成的所有資料集中到了一起,，“堆滿了整整一間辦公室”,。
望著整整一辦公室的資料，記起自己19年前受命翻譯時(shí)接過的那薄薄三份英文文獻(xiàn),，忙碌多日的魏敬雙覺得心突然安靜下來,，一種堅(jiān)定油然而生，為自己,，更為向生物醫(yī)藥執(zhí)著轉(zhuǎn)型的華藥,。
2022年1月25日，國(guó)家藥監(jiān)局公布了我國(guó)狂犬病防控領(lǐng)域的第一個(gè)全人源單克隆抗體制劑——華藥奧木替韋的注冊(cè)許可批件,。
如今,，華藥已發(fā)展為擁有700多個(gè)品規(guī)的大型現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè),，生物藥板塊技術(shù)能力和發(fā)展規(guī)模均居國(guó)內(nèi)前列。
“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”,，正在生物醫(yī)藥的新賽道上加速奔跑,。
（河北日?qǐng)?bào)記者王思達(dá)、朱艷冰）
今年8月2日,，華北制藥中央研究院藥物分析人員在進(jìn)行在研品種關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究,。 王域鑫攝
華藥和“156項(xiàng)工程”
156項(xiàng)重點(diǎn)工程，簡(jiǎn)稱“156項(xiàng)工程”,，指新中國(guó)第一個(gè)五年計(jì)劃時(shí)期從蘇聯(lián)與東歐國(guó)家引進(jìn)的156項(xiàng)重點(diǎn)工礦業(yè)基本建設(shè)項(xiàng)目,。該工程起始于20世紀(jì)50年代初，持續(xù)約十年,。
“156項(xiàng)工程”奠定了新中國(guó)初步工業(yè)化的經(jīng)濟(jì)和理論基礎(chǔ),，新中國(guó)以這些項(xiàng)目為核心，以900余個(gè)限額以上大中型項(xiàng)目配套為重點(diǎn),，初步建起了工業(yè)經(jīng)濟(jì)體系,。因此，“156項(xiàng)工程”被認(rèn)為是“新中國(guó)工業(yè)化奠基之役”,。
從行業(yè)分布來看,，“156項(xiàng)工程”中最后實(shí)際施工的150個(gè)項(xiàng)目，分布在煤炭,、電力,、石油、鋼鐵,、有色金屬,、化工、機(jī)械,、醫(yī)藥,、輕工、航空,、電子,、兵器、航天,、船舶等14個(gè)行業(yè),。
從“156項(xiàng)工程”的行業(yè)構(gòu)成可以看出，除了3個(gè)輕工業(yè)和醫(yī)藥項(xiàng)目之外,，幾乎全部是重工業(yè),。今天人們耳熟能詳?shù)闹袊?guó)第一汽車集團(tuán)有限公司、中國(guó)一重集團(tuán)有限公司,、沈陽(yáng)飛機(jī)工業(yè)（集團(tuán)）有限公司,、武漢鋼鐵集團(tuán)等大型企業(yè),，其前身都是“156項(xiàng)工程”項(xiàng)目。
“156項(xiàng)工程”在河北落地6項(xiàng),，分別是：承德熱河釩鈦項(xiàng)目,、峰峰煤礦通順二號(hào)立井項(xiàng)目、峰峰煤礦馬頭洗煤廠項(xiàng)目,、石家莊藥用淀粉項(xiàng)目,、石家莊抗生素項(xiàng)目以及為抗生素生產(chǎn)基地配套的石家莊熱電廠項(xiàng)目。
“156項(xiàng)工程”在河北的布局,，與當(dāng)時(shí)全國(guó)的工業(yè)格局及河北工業(yè)基礎(chǔ)密切相關(guān),。雖然屬于落地項(xiàng)目相對(duì)較少的省份，但河北是除遼寧省外唯一一個(gè)擁有“156項(xiàng)工程”項(xiàng)目的沿海省份,。
在落地河北的“156項(xiàng)工程”項(xiàng)目中,，有兩個(gè)項(xiàng)目十分特殊：石家莊藥用淀粉項(xiàng)目、石家莊抗生素項(xiàng)目,。這兩個(gè)項(xiàng)目組成了新中國(guó)成立后第一個(gè)抗生素大廠——華北制藥廠,。
在抗生素問世以前，人類一直未能擁有高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物,，如果有人被細(xì)菌感染,，幾乎就意味著死亡。直到抗生素,，尤其是青霉素被發(fā)現(xiàn)和提取,，這一局面才得到徹底改觀。
1958年6月3日,，華藥生產(chǎn)的第一批青霉素正式下線,。同年底，中國(guó)人自己選育出的第一株生產(chǎn)用青霉素菌種“XP-58-01”在華藥研制成功,，打破了蘇聯(lián)專家“只有科研單位才能搞育種”的斷言和技術(shù)壟斷，結(jié)束了用飛機(jī)從蘇聯(lián)空運(yùn)孢子的歷史,。
華藥國(guó)產(chǎn)青霉素菌種的培育成功,，迅速帶動(dòng)了青霉素的普及和降價(jià)。
華藥在青霉素菌種的選育經(jīng)驗(yàn),，還促進(jìn)了鏈霉素,、土霉素、去甲萬古霉素等新菌種的選育,，更支援了全國(guó)20多個(gè)省市的抗生素生產(chǎn),，開創(chuàng)了中國(guó)抗生素工業(yè)化生產(chǎn)的新紀(jì)元。正因如此,，華藥才獲得了“共和國(guó)醫(yī)藥工業(yè)長(zhǎng)子”的美譽(yù),。
文/河北日?qǐng)?bào)記者 王思達(dá)
