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華北制藥，“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”,。在被譽為“新中國工業(yè)化奠基之役”的“156項工程”中,，華藥獨占兩項。
去年剛慶祝過70歲生日的華藥,，廠區(qū),、產(chǎn)品、工藝,、技術已“舊貌換新顏”,，但多年來致力于守護百姓健康和壯大民族制藥工業(yè)的使命卻從未改變。
從下線第一批青霉素,，到成為國內最大的抗生素和半合成抗生素生產(chǎn)基地,，再到轉型進軍生物制藥領域，從華藥的“三盒藥”中,，我們可以窺見“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”的發(fā)展歷程,、轉型之路。
1956年冬,，建成后的淀粉廠,。 河北日報資料片
從數(shù)倍于金價到四角錢一片
一盒青霉素里的歷史突破
9月26日，華北制藥北元分廠口服一車間片劑生產(chǎn)線旁,，隨著傳送裝置的不停運轉,，一盒盒印有“華北制藥”標志的青霉素V鉀片新鮮“出爐”。
今天,，這種40萬單位,、0.236克的口服青霉素V鉀片的市場均價，每片只要4角錢,。
然而,，新中國成立之初，由于西方實施禁運,，青霉素價格曾經(jīng)數(shù)倍于金價,。1949年，1瓶20萬單位的“盤尼西林”（青霉素）,，雖然僅重0.12克,，卻相當于0.9克黃金的價格,。
從數(shù)倍于金價到四角錢一片，一盒華藥青霉素背后是整整一代人的故事,，更是一個國家的故事,。
“新中國成立之初，我母親本來在浙江大學讀書,，1952年高校院系調整后被調到南京工學院,，她的一個同學被調到復旦大學。結果大學畢業(yè),，兩個人又碰面了——都被派到石家莊參加新中國第一個抗生素大廠的建設,。”華藥金坦公司原總經(jīng)理姜楊說。
“建廠初期,，我們家住在華藥宿舍,。那時一個單元里住了四戶，一戶來自江蘇,，一戶來自四川,，一戶來自沈陽東北制藥總廠，我們家那間屋,，原來住的是來自齊齊哈爾的一位八級電工,。華藥人那時候真是來自‘五湖四海’。”時至今日,，姜楊對當年的情況仍記憶猶新,。
這樣的“五湖四海”，源于一系列國家意志,、國家戰(zhàn)略,、國家行動,。
新中國急需自己的抗生素大廠,，蘇聯(lián)援建的以重工業(yè)、軍事工業(yè)為中心的“156項工程”早在還叫“141項工程”的制定之時,，就在僅有的3個輕工業(yè)和醫(yī)藥工業(yè)項目中為此專門安排了兩項——抗生素項目和與之配套的藥用淀粉項目,。
抗生素大廠需要豐富優(yōu)質的水源、足夠的電力蒸汽供應,、接近以玉米為主的原料產(chǎn)地以及良好的交通運輸條件,。國家在全國范圍內篩選出20多個城市進行系列調研，最終,，建城歷史最短但綜合條件最好的石家莊脫穎而出,。
1953年12月31日，國家計委正式發(fā)文批準“141項工程”中的抗生素廠,、淀粉廠建在石家莊,，加上由原民主德國援建的玻璃廠,，組成了后來的華北制藥廠。
抗生素是當時的世界級高科技產(chǎn)品,，國家在全國范圍內從整個輕工系統(tǒng)及各地醫(yī)院選調管理干部,、工程技術人員及班組長以上骨干429人，制藥,、淀粉和玻璃行業(yè)技術骨干562人,，加上一大批相關專業(yè)的大中專優(yōu)秀畢業(yè)生，一起支援華藥,。
華北制藥廠當年的分量有多重,，從早期廠長一職的任免上就可見一斑。華藥落地石家莊,，1953年9月到1958年2月,，河北省直接派出當時的石家莊市委常委、副市長沈萬山領銜擔任建廠籌備處主任,、廠長,；到華藥正式投產(chǎn)的關鍵期，1958年2月到1958年7月,，化工部干脆把副部長張亮派到華藥擔任廠長,。
1958年6月3日，第一批工業(yè)化國產(chǎn)青霉素在華北制藥廠正式下線,。
一個難題隨即擺在了華藥人面前,。
“剛投產(chǎn)時，華藥用的是從蘇聯(lián)空運過來的菌種,，產(chǎn)量不穩(wěn)定,，生產(chǎn)成本也居高不下。”親手選育出國產(chǎn)第一株生產(chǎn)用青霉素菌種的華藥原高級工程師陶靜之,，生前這樣回憶,。
當時6億人口的中國，干等著青霉素菌種從西伯利亞一個架次一個架次運到石家莊大郭村機場嗎,？
在今天的華藥工業(yè)文化展陳區(qū)里,，一架鑄鐵搖床分外顯眼。1958年,，就是在這架搖床上,，選育出了中國第一株生產(chǎn)用青霉素菌種。
陶靜之一開始篩選出的高單位菌落有150多種,，可這臺老舊的蘇聯(lián)搖床起初一次只能放36個瓶子,，150多種菌全部篩選完恐怕得好幾年。為提高效率，檢修搖瓶機的工人巧妙地擴大了承載量,，一下子提高了選育菌種的進度,。
1958年12月，華藥自己選育的一株青霉素菌種“XP-58-01”誕生,，使發(fā)酵單位提高了34.6%,。曾經(jīng)手把手指導華藥技術人員的蘇聯(lián)專家，開始認真抄寫華藥的生產(chǎn)記錄,。
這株菌種,，徹底終結了我國青霉素依賴進口的歷史。
此后20年間,，隨著新菌種的不斷選育和各項工藝技術的不斷優(yōu)化,，華藥青霉素產(chǎn)量大幅度提升，價格卻經(jīng)歷了三次斷崖式下降,。華藥還在全國援建了46個抗生素廠,、藥用玻璃廠、淀粉和葡萄糖廠,。
到1978年,，華北制藥廠青霉素銷售價比投產(chǎn)初期降低了87.3%。在中國售價曾數(shù)倍于黃金的青霉素,，變成了幾角錢一支,。
今年6月拍攝的位于石家莊市高新區(qū)的華北制藥新園區(qū)。 韓宇攝
從藥味兒揮之不去到摒棄有機溶劑
一盒阿莫西林里的綠色之路
今年上半年,，華藥的酶法阿莫西林被認定為河北省制造業(yè)單項冠軍產(chǎn)品,。
“這個單項冠軍來之不易。”在生產(chǎn)酶法阿莫西林的華藥先泰公司,，總工程師嚴正人解釋,，產(chǎn)品必須在市場占有率、質量,、經(jīng)濟效益,、國際化程度等多個方面達到評定要求才行。
但對普通人來說,，先泰公司更直觀的變化是,，“廠區(qū)里沒藥味兒了”。
兼顧環(huán)保效果與經(jīng)濟效益的酶法阿莫西林背后,，是一個老牌藥企的綠色轉型故事。
“藥味兒”,，曾是華藥揮之不去的印記,。
阿莫西林屬于第二代青霉素，過去普遍使用化學合成法生產(chǎn)，需要以化學溶媒為介質在零下60多攝氏度的條件下間接合成,，工藝線路長,、效率低、成本高,、能耗大,，還容易造成環(huán)境污染。
“酶法技術摒棄了傳統(tǒng)化學合成法中使用的有毒有害有機溶劑,，反應過程在常溫下就能進行,。”嚴正人介紹，酶法阿莫西林不但產(chǎn)品純度高,、溶媒殘留低,、效期長、用藥更安全,，還能從源頭減少污染物的產(chǎn)生,。
2009年9月，面對國外的技術封鎖,，先泰公司在國內較早啟動了酶法阿莫西林工藝研究,。
酶法工藝的核心是找到母核與側鏈連接的酶，而當時,，國內市場上沒有廠家生產(chǎn),，研發(fā)酶法工藝的藥企，用的大多是印度公司的產(chǎn)品,。
先泰開始在國內一家一家篩選合作伙伴,，一個批次一個批次地向上游企業(yè)反饋，把自己在研究中對酶不斷加深的認識,，把自己在生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)的各種問題和需求,，充分與上游企業(yè)交流溝通。
經(jīng)過一年時間,，在與上游企業(yè)共同成長的過程中,，他們終于在南方某地篩選培育出理想的合作伙伴，替代了印度進口廠商,，以最快進程合作完成了對酶的菌種選擇,。
關鍵原料、關鍵技術,、關鍵工藝……“卡脖子”的“手指”被一根根掰開,。2013年12月，先泰公司酶法阿莫西林項目正式投產(chǎn),，生產(chǎn)技術和產(chǎn)品質量均達到國內領先水平,，生產(chǎn)成本也顯著下降。
酶法阿莫西林的成功研發(fā)，打開了華藥傳統(tǒng)化學制藥全面綠色轉型的大門,。
之后,，2021年，華藥倍達分廠年產(chǎn)1000噸酶法頭孢氨芐原料藥實現(xiàn)全過程綠色制造,，其生產(chǎn)效率提高5.8倍,，廢水和化學需氧量分別減少35%和74%以上。
今年7月,，華藥華民公司頭孢丙烯（酶法）項目注冊資料在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心完成備案登記受理,，酶法頭孢丙烯原料藥注冊工作又向前邁進一大步。
如今,，漫步華藥各個廠區(qū),，清新的空氣已經(jīng)取代了人們記憶中的各種“藥味兒”。
今年8月,，華北制藥重組人血白蛋白生產(chǎn)基地純化中心,，操作員正在查看數(shù)據(jù)。 王域鑫攝
從三篇文獻到全省首個一類生物藥
一盒單抗注射液里的賽道轉換
在今天的華藥,，談到生物藥,，“迅可”是一個繞不開的商品名。
它所代表的華藥奧木替韋單抗注射液,，不但是全國首個重組全人源抗狂犬病毒單克隆抗體,，也是河北省藥企第一個獲批上市的國家一類生物藥。
從2004年正式立項到2020年完成三期臨床試驗,，迅可的研發(fā)用了17年時間,。
而在華藥中央研究院生物藥首席專家魏敬雙看來，一切要從2002年的三篇文獻說起,。
2002年,，在一次研討會上，華藥拿到了三篇有關狂犬病抗體藥物的英文文獻,。文獻指出,，以生物技術制備的抗狂犬病毒單克隆抗體不但產(chǎn)品更安全、活性更高效,、保護力更持久,，在臨床使用上也更為便捷。這讓當時負責翻譯文獻的魏敬雙眼前一亮,。
一直以來,，臨床使用的狂犬病被動免疫制劑主要為狂犬病人免疫球蛋白，制作原料供應有限,，且有潛在病毒污染的風險,。
正是從這三篇文獻開始,，華藥開啟了抗狂犬病毒單抗的研發(fā)之路,。
2004年初,，重組人源抗狂犬病毒單抗課題立項。魏敬雙帶領10名成員,，全身心投入細胞培養(yǎng),、分離純化、生物檢測三個領域,。
花了近半年時間,，魏敬雙設計出15種由各種緩沖液組成的“制劑處方”，再從純度,、活性等穩(wěn)定性指標上對這15種處方進行篩選,。3個月后，他們最終選定了一個穩(wěn)定性較高的處方,，確定出課題方向,。
隨后的長期穩(wěn)定性考察試驗結果讓大家倍受鼓舞：該制劑處方穩(wěn)定性已能保持3年！而藥品有效期的通常要求就是3年,。
一條全新的研發(fā)之路就此展開,。
研發(fā)團隊跑遍了大半個中國，拿到有效試驗結果和臨床數(shù)據(jù),；立項,，申報生產(chǎn)，經(jīng)歷“史上最嚴”臨床核查……魏敬雙沒有想到這條路會走得這么長,。
2020年4月,，三期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：產(chǎn)品含有高效價的抗體成分，對狂犬病毒的有效性接近100%,。
2021年下半年,，迅可終于迎來了上市前的“臨門一腳”——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。
作為項目負責人,，現(xiàn)場核查時,，魏敬雙一直在現(xiàn)場盯守，以便隨時應對核查員對藥品的所有研發(fā),、生產(chǎn)等資料的抽查,、核對。
“所有資料,，只要被點到,，必須馬上就能拿得出來。”魏敬雙記得,，為了保證隨要隨取,，他們把17年來形成的所有資料集中到了一起,，“堆滿了整整一間辦公室”。
望著整整一辦公室的資料,，記起自己19年前受命翻譯時接過的那薄薄三份英文文獻,，忙碌多日的魏敬雙覺得心突然安靜下來，一種堅定油然而生,，為自己,，更為向生物醫(yī)藥執(zhí)著轉型的華藥。
2022年1月25日,，國家藥監(jiān)局公布了我國狂犬病防控領域的第一個全人源單克隆抗體制劑——華藥奧木替韋的注冊許可批件,。
如今，華藥已發(fā)展為擁有700多個品規(guī)的大型現(xiàn)代生物醫(yī)藥企業(yè),，生物藥板塊技術能力和發(fā)展規(guī)模均居國內前列,。
“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”，正在生物醫(yī)藥的新賽道上加速奔跑,。
（河北日報記者王思達,、朱艷冰）
今年8月2日，華北制藥中央研究院藥物分析人員在進行在研品種關鍵質量屬性研究,。 王域鑫攝
華藥和“156項工程”
156項重點工程,，簡稱“156項工程”，指新中國第一個五年計劃時期從蘇聯(lián)與東歐國家引進的156項重點工礦業(yè)基本建設項目,。該工程起始于20世紀50年代初,，持續(xù)約十年。
“156項工程”奠定了新中國初步工業(yè)化的經(jīng)濟和理論基礎,，新中國以這些項目為核心,，以900余個限額以上大中型項目配套為重點，初步建起了工業(yè)經(jīng)濟體系,。因此,，“156項工程”被認為是“新中國工業(yè)化奠基之役”。
從行業(yè)分布來看,，“156項工程”中最后實際施工的150個項目,，分布在煤炭、電力,、石油,、鋼鐵、有色金屬,、化工,、機械、醫(yī)藥,、輕工,、航空,、電子、兵器,、航天,、船舶等14個行業(yè)。
從“156項工程”的行業(yè)構成可以看出,，除了3個輕工業(yè)和醫(yī)藥項目之外,，幾乎全部是重工業(yè),。今天人們耳熟能詳?shù)闹袊谝黄嚰瘓F有限公司,、中國一重集團有限公司、沈陽飛機工業(yè)（集團）有限公司,、武漢鋼鐵集團等大型企業(yè),，其前身都是“156項工程”項目。
“156項工程”在河北落地6項,，分別是：承德熱河釩鈦項目,、峰峰煤礦通順二號立井項目、峰峰煤礦馬頭洗煤廠項目,、石家莊藥用淀粉項目,、石家莊抗生素項目以及為抗生素生產(chǎn)基地配套的石家莊熱電廠項目。
“156項工程”在河北的布局,，與當時全國的工業(yè)格局及河北工業(yè)基礎密切相關,。雖然屬于落地項目相對較少的省份，但河北是除遼寧省外唯一一個擁有“156項工程”項目的沿海省份,。
在落地河北的“156項工程”項目中,，有兩個項目十分特殊：石家莊藥用淀粉項目、石家莊抗生素項目,。這兩個項目組成了新中國成立后第一個抗生素大廠——華北制藥廠,。
在抗生素問世以前，人類一直未能擁有高效治療細菌性感染且副作用小的藥物,，如果有人被細菌感染,，幾乎就意味著死亡。直到抗生素,，尤其是青霉素被發(fā)現(xiàn)和提取,，這一局面才得到徹底改觀。
1958年6月3日,，華藥生產(chǎn)的第一批青霉素正式下線,。同年底，中國人自己選育出的第一株生產(chǎn)用青霉素菌種“XP-58-01”在華藥研制成功,，打破了蘇聯(lián)專家“只有科研單位才能搞育種”的斷言和技術壟斷,，結束了用飛機從蘇聯(lián)空運孢子的歷史,。
華藥國產(chǎn)青霉素菌種的培育成功，迅速帶動了青霉素的普及和降價,。
華藥在青霉素菌種的選育經(jīng)驗,，還促進了鏈霉素、土霉素,、去甲萬古霉素等新菌種的選育,，更支援了全國20多個省市的抗生素生產(chǎn)，開創(chuàng)了中國抗生素工業(yè)化生產(chǎn)的新紀元,。正因如此,，華藥才獲得了“共和國醫(yī)藥工業(yè)長子”的美譽。
文/河北日報記者 王思達
